关键词：房间隔缺损 卵圆孔未闭 封堵器 血栓形成 超声心动图

随着房间隔缺损(ASD)及卵圆孔未闭(PFO)封堵术广泛开展,ASD/PFO封堵术后并发症越来越引起人们的关注。封堵器脱落或移位、封堵器磨蚀(erosion)心脏及血栓形成是房间隔封堵术后少见而严重的并发症。本文就经导管封堵术后房间封堵器血栓形成的相关研究资料进行综述。

一、ASD/PFO封堵器血栓形成的临床诊断

目前，封堵器血栓形成临床诊断主要依靠超声心动图，特别是经食管超声心动图(TEE)，其超声心动图特征为封堵器表面新出现的非平面性异常回声，并且该结构部分可随血流而飘动[1，2]。其检出率受超声检查选择的方式及超声医师的经验影响。Krumsdorf等[3]认为，对儿童患者随访，经胸超声心动图(TTE)已足够。对成人患者，无论超声声窗条件，应常规进行经TEE检查，分别在术后4周、6个月、12个月进行。 Moore等[4]提出封堵术后超声检查应个体化，TTE监测对绝大多数儿童及声窗条件较好的成人是足够的，而对声窗条件不佳、所用封堵器为血栓发生率高的病人以及血栓形成高风险成人患者应行TEE随访。

二、ASD/PFO封堵器血栓形成的发生率及其影响因素

(1)不同种类ASD/PFO封堵器血栓形成的发生率

La Rosee等[5]描述38例ASD患者有3例(10.5%)血栓形成，60例PFO患者有8例(13.3%)血栓形成。Lambert V等[6]报道使用ASDOS封堵器139名患者中有9名血栓形成，血栓发病率6.5%;Buttoned封堵器27名患者中有3名血栓形成，血栓发病率11.1%。Krumsdorf[3]等总结分析了连续1000例ASD和PFO封堵术病人,发现封堵术后6个月内血栓总发生率为2%，并且70%发生在封堵术后4周。国内有有关封堵术后房缺封堵器血栓形成的报道极罕见，可能与我国大多数医院封堵术后采用TTE而非TEE进行随访有关。

在美国，尽管医疗器械在食品药物管理局(FDA)准入前进行严格的临床研究和准入过程，但在准入广泛使用前，潜在的并发症可能不被认识或低估，因为FDA 准入后手术医生、使用率、及使用的方式等诸多因素发生改变。因此，FDA建立了严格的准入后不良事件的报告制度，包括建立了供公众查询的制造商和用户的器械使用状况数字库(MAUDE)。最近Jeffrey[7]等为了回顾美国FDA从2002年开始准入的2种ASD/PFO封堵器(AGA和NMT)严重并发症发生情况，搜索了2002-2004年MEDLINE和MAUDE的AGA和NMT公司的ASD/PFO封堵器的严重并发症文献与数据库资料，结果发现，封堵器血栓形成及由此而引起的血栓栓塞是三大严重并发症之一，尤其是NMT公司的Star-FLEX及 Cardio SEAL，在MAUDE中推算的发生率为0.2%;而AGA公司产的ASO仅为0.06%。而MEDLINE文献中NMT公司的封堵器血栓形成发生率为：Star-FLEX 5.7%、Cardio SEAL 7.1–22%，远较MAUDE的为高;而AGA公司产的ASO仅1例。

(2)ASD/PFO封堵器血栓形成的临床危险因素

术前患者的临床因素：Krumsdorf[3]等大样本的临床研究表明，合并有心房颤动或房间隔瘤是ASD和PFO封堵术患者房间封堵器血栓形成最显著的危险因素。而患者年龄、性别、合并凝血异常、冠心病、糖尿病或高血压均未发现与封堵器血栓形成有关。

患者术后有关因素：术后预防感染使用的抗生素品种、术后残余分流及装置断裂等与封堵器血栓形成亦无关[3]。

三、ASD/PFO封堵器血栓形成的临床转归

Krumsdorf等[3]报道1000例ASD和PFO封堵术后出现封堵器血栓形成的病人20例,其中17例患者血栓于4周至6个月内通过内科治疗溶解：12例接受华法林，1例接受肝素，4例接受肝素和华法林。17名患者中11例血栓4周后消失，3例需行外科摘除，术中发现有1例患者的血栓粘附于Amplatzer伞的左侧面，1例患者血栓粘附于Star-FLEX伞的右侧面，开胸手术时血栓连同封堵器一起摘除，另外1例患者大血栓粘附于右房侧壁，仅手术摘除血栓，而植入的 ASDOS伞保留。

Krieg等[8]报道一例62岁男性以Amplatzer进行PFO封堵术后8月时出现双下肢小腿动脉栓塞，随后并发急性心肌梗死，造影发现右侧冠状动脉血栓闭塞，超声心动图发现封堵器的左房面血栓形成，脑CT发现急性缺血性病灶。随即急诊取出封堵器及血栓，封闭PFO，并行冠脉搭桥术，后该病人病情好转出院。Kawalsky 等[9]等报道1例29岁女性以Amplatzer行继发孔房缺封堵术2年后出现多发的大脑、小脑和脑干的栓塞，紧急予动脉内溶栓治疗而疗效欠佳，后经TEE发现封堵器的左房面有一巨大血栓形成。封堵器血栓形成有可能引起严重后果，需要给予足够重视。

四、封堵器血栓形成的机制

动物实验研究发现，通常封堵器植入后一个月开始内皮化，三个月后则全部被内皮细胞覆盖[10，11]。而临床研究发现，封堵术后患者的凝血系统的活性曾一度增高,术后3个月时降至正常水平。说明封堵术后患者的凝血激活与植入封堵器的内皮化有关[12]。有报道Amplatzer封堵器的镍钛合金和聚酯纤维暴露于血液中时都会诱导血小板活性和凝血系统活性的增强[13-15]。内皮细胞是一个分泌多种活性物质的器官，封堵器表面内皮化初期，可能表达组织因子从而启动凝血过程，内皮下基底膜的暴露可促使血小板粘附和聚集，激活的血小板为凝血过程提供了反应平台(血小板第3因子)。另外有研究表明，房缺封堵术后凝血系统的活性增强主要与封堵器表面沉积的纤维蛋白有关[10]。此外，血流以及血管壁切应力也可影响血栓的形成，血流变化调节血小板粘附和聚集，而不同的血管壁切应力对血栓的形成也有影响。有报道认为，血流经过封堵器表面产生的湍流使凝血系统的活性增高[11，12]。Josep Rode′s-Cabau等[12]发现术后残余分流的存在亦提高凝血系统的活性。

五、目前临床药物防止封堵器血栓形成的状况

血小板活化和凝血酶原激活是血栓形成中两个关键环节，目前国内外在ASD/PFO封堵术后预防血栓形成临床药物主要是针对这两个环节，即抗血小板治疗和抗凝血酶治疗。

迄今为止，ASD/PFO封堵术后预防封堵器血栓形成临床用药方案尚存在较大差异。常见方案有:①ASD封堵术后给予口服抗凝血酶药华法林，维持国际标准化比值(INR)在2～3之间[3];②ASD封堵术前即开始口服抗血小板聚集药，阿司匹林 3～5mg.kg-1.d-1至术后3～6个月[16];③ASD封堵术前即开始，先以阿司匹林(3～5mg.kg-1.d-1)联合氯吡格雷(75mg/d)口服6～8周甚至更长时间，再单独口服阿司匹林(3～5mg.kg-1.d-1)至术后6个月[17,18];④PFO封堵术后阿司匹林联合氯吡格雷口服共6个月[3]。⑤国内《先天性心脏病经导管介入治疗指南》[19]，推荐ASD封堵术后肝素抗凝24小时，按小儿3～5mg.kg-1.d-1及成人3mg.kg-1.d-1口服阿司匹林6个月;对封堵器直径>30mm成人酌情加服氯吡格雷75mg/d。

目前，封堵术后预防封堵器血栓形成临床用药方案主要基于不多的生物学依据，缺乏循证医学证据支持，尚无前瞻性试验证明抗凝血酶和抗血小板哪种方案更理想。 1000例ASD/PFO封堵术资料回顾显示，980例无血栓形成患者中有10%(95例)接受华法林治疗，51%(505例)接受阿司匹林治疗，39% (380例)接受阿司匹林联合氯吡格雷治疗;20例血栓形成患者中，15%(3例)口服华法林，30%(6例)口服阿司匹林，55%(11例)口服阿司匹林和氯吡格雷，校正数据后不同用药方案血栓发生率差异无统计学意义[3]。Cetta等[20]报道一例以 Cardio SEAL成功进行PFO封堵病人，尽管服用华法林,INR达到2～2.8,排除合并凝血障碍性疾病及残余分流和心律失常,仍然形成了巨大的封堵器左房面血栓。说明现有的抗凝治疗和抗血小板治疗仍不足以完全避免封堵器血栓形成这一严重并发症，尚有待进一步的研究解决。

参考文献 ：

1. La Rosee K, Deutsch HJ, Schnabel P, et al. Thrombus formation after transcatheter closure of atrial septal defect. Am J Cardiol, 1999,84(3): 356-359.

2. Acar P, Aggoun Y, Abdel-Massih T, et al. Images in cardiology: Thrombus after transcatheter closure of ASD with an Amplatzer septal occluder assessed by three dimensional echocardio–graphic reconstruction. Heart, 2002,88:52.

3. Krumsdorf U, Ostermayer S, Billinger K, Trepels T, Zadan E,Horvath K, et al . Incidence and clinical course of thrombus formationon atrial septal defect and patient foramen ovale closure devices in 1,000 consecutive patients. J Am Coll Cardiol,2004,43:302-309.

4. Moore JW, Levi DS. Transcatheter closure of atrial shunts Focus on a lingering issue. J Am Coll Cardiol, 2004, 43:310-312.

5. La Rosee K, Krause D, Becker M, et al. Transcatheter closure of atrialseptal defect in adults: practicability and safety of four different occluder systems used in 102 patients. Dtsch Med Wochenschr,2001,126:1030–1036.

6. Lambert V, Losay J, Piot JD, et al. Late complications of percutaneous closure of atrial septal defects with the Sideris occluder. Arch Mal Coeur Vaiss,1997,90:245–251.

7. Jeffrey W. Delaney, MD, Jennifer S. Li, MD, and John F. Rhodes, MD.Major Complications Associated with Transcatheter Atrial SeptalOccluder Implantation: A Review of the Medical Literature and the Manufacturer and User Facility Device Experience (MAUDE) Data-. 　Congenit Heart Dis,2007,2:256–264.

8.Krieg P, Lapp H, Pethig K, Gummert JF, Bossert T. Removal of a left atrial thrombus adherent to a patent foramen ovale occluder. Ann Thorac Surg,2007,83(4):1539-1541.

9. Kawalsky D, Feldman M.Embolic stroke due to a left atrial thrombus two years 　　　　　　　 after placement of an atrial septal defect closure device.Am J Cardiol,2006,98(9):1294-1296.

10. Lock JE, Rome JJ, Davis R, et al. Transcatheter closure of atrial septal defects—experimental studies. Circulation,1989,79:1091–1099.

11. Sharafuddin MJA, Gu X, Titus JL, Urness M, Cervera-Ceballos JJ,Amplatz K. Transvenous closure of secundum atrial septal defects.Preliminary results with a new self-expanding nitinol prosthesis in a swine model. Circulation,1997,95:2162–2168.

12. Josep Rode′s-Cabaua,　andre′ s Palaciosb, Carles Palaciob, et al. Assessment of the markers of platelet and coagulation activation following transcatheter closure of atrial septal 　defects.　International Journal of Cardiology, 2005, 98:107– 112.

13. Cenni E, Ciapetti G, Cervellati M, et al. Activation of the plasma coagulation system induced by some biomaterials. J Biomed Mater Res,1996,31:145 –148.

14. Cenni E, Arciola CR, Ciapetti G, et al. Platelet and coagulation factor variations induced in vitro by polyethylene terephthalate (Dacron) coated with pyrolytic carbonl. Biomaterials,1995,16:973 –976.

15. Makkar R, Litvack F, Eigler N, et al. Effects of GP IIb/IIIa receptor monoclonal antibody (7E3), heparin, and aspirin in an ex vivo canine arteriovenous shunt model of stent thrombosis. Circulation,1997,95: 1015–21.

16. Sievert H, Babic UU, Hausdorf G, et al. Transcatheter closure of atrial septal defect and patent foramen ovale with the ASDOS device (a multi-institutional European trial). Am J Cardiol, 1998,82:1405–1413.

17. Brandt RR, Neumann T, Neuzner J, et al. Transcatheter closure of atrial septal defect and patent foramen ovale in adult patients using the Amplatzer occlusion device: no evidence for thrombus deposition with antiplatelet agents. J Am Soc Echocardiogr, 2002,15:1094 –1098.

18. Chessa M, Carminati M, Butera G,et al. Early and late complications associated with trans–catheter occlusion of secundum atrial septal defect. J Am Coll Cardiol, 2002,9:1061–1065.

19.中华儿科杂志编辑委员会, 中华医学杂志英文版编辑委员会. 先天性心脏病经导管介入治疗指南. 中华儿科杂志, 2004,423:234-239.

20.Cetta F, Arruda MJ, Graham LC. Large left atrial thrombus formation despite warfarin therapy after device closure of a patent foramen ovale. Catheter Cardiovasc Interv,2003,59:396-398.

此文章内容仅代表医生观点，仅供参考。涉及用药、治疗等问题请到当地医院就诊，谨遵医嘱！