510315 广州 南方医科大学中西医结合医院 外二科

王俞 综述李煜罡 审校

【摘要】膀胱癌（Bladder cancer）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，膀胱癌的生物学特点是术后易复发。近年来，在给膀胱癌患者行经尿道膀胱肿瘤电切术（Transurethral Resection Of Bladder Tumor,TUR-BT）后再辅以膀胱热灌注化疗，能有效降低术后复发率，临床疗效显著。本文就TUR-BT术后辅助膀胱热灌注化疗治疗膀胱癌临床应用进展作一简要综述。

【关键词】膀胱癌；膀胱热灌注化疗；经尿道膀胱肿瘤切除术

【Abstract】Bladder cancer is the most common malignant tumor of urinary system,which accounts for the incidence of urinary reproductive system tumor first in our country.The method of bladder hyperthermic perfusion chemotherapy on superficial bladder cancer patients who have undergone TUR-BTproved to be an useful and effective method in the prevention of superficial bladder cancer recurrence.This review will focus on theclinical applications ofbladder hyperthermic perfusion chemotherapyin the bladder cancer.

【Key words】Hyperthermic Intravesical Chemotherapy; Superficial Bladder Cancer;Transurethral Resection Of Bladder Tumor

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，也是全身十大常见肿瘤之一，占我国泌尿生殖系肿瘤发病率的第一位，在西方国家其发病率仅次于前列腺癌。膀胱癌可发生于任何年龄，其发病率随年龄增长而增加，高发年龄50～70岁。男性膀胱癌发病率为女性的3～4倍。

膀胱癌的治疗以手术治疗为主，根据肿瘤的临床分期、病理并结合患者全身状况，选择合适的手术方式。原则上：表浅膀胱肿瘤、未浸及粘膜下层者可行TUR-BT术，术后可辅以膀胱热灌注化疗；肌层浸润性尿路上皮癌和膀胱鳞癌、腺癌患者多采用全膀胱切除术治疗。

1.膀胱热灌注化疗的定义及理论基础

膀胱热灌注化疗（Hyperthermic Intravesical Chemotherapy,HIVEC）是将含有化疗药物的液体，持续、恒温灌注入膀胱腔内，使其充盈，并维持一定的时间。它是在既往膀胱灌注化疗的基础上发展起来的预防膀胱癌术后复发的一项新技术方法。

1886年，Bush报道一名肉瘤患者在诊治过程中感染丹毒体温达40℃以上，此后肉瘤竟然逐渐消失。这一现象提示肿瘤组织对热较为敏感。研究证实：正常组织细胞能耐受47℃持续1小时，而恶性肿瘤细胞仅能耐受43℃持续1小时。43℃持续1小时被称为恶性肿瘤细胞不可逆损害的临界温度，此即热疗的理论基础[1]。从此，热疗成为治疗恶性肿瘤有效手段之一，是继手术、化疗、放疗、生物治疗后的第五种肿瘤治疗方法。

同时，热疗与化疗之间具有协同作用。在热疗杀伤肿瘤细胞的同时也增加机体对化疗药物的敏感性，能更有效的杀伤肿瘤细胞，且减轻化疗所产生的副作用，提高患者生活质量，延长患者生命。协同作用主要体现在以下几个方面[2-4]：1、热疗改变毛细血管血液灌流，从而改变药物在组织中的分布，影响药物的吸收和代谢。2、热疗改变肿瘤细胞膜的通透性，使药物易于进入肿瘤细胞，并保持细胞内较高的药物浓度。3、热疗能增加某些抗癌药物如顺铂( DDP )与癌细胞的交联。4、瘤体中心多为乏氧细胞，pH值低，对化疗不敏感，对热疗较为敏感。相反，瘤体外周细胞对化疗较热疗敏感，故两者联合起到互补作用。5、高温对S期细胞杀伤作用较强，而化疗药物对非S期、细胞杀伤作用较强，二者作用亦可互补。6、热疗能降低癌肿组织间隙液压，促进大分子抗癌药物的协助转运。此外，肿瘤细胞加热后可以合成热休克蛋白[5]，刺激机体的免疫系统，产生特异性免疫反应。

2.膀胱热灌注化疗适应症

膀胱热灌注化疗主要应用于：1、膀胱癌：主要用于预防膀胱癌术后的局部复发。原则上表浅膀胱肿瘤、未浸及粘膜下层者可行TUR-BT，术后可辅以膀胱热灌注化疗[6]；肌层浸润性尿路上皮癌和膀胱鳞癌、腺癌患者多采用全膀胱切除术治疗。2、腺性膀胱炎与膀胱粘膜白斑：腺性膀胱炎与膀胱粘膜白斑是膀胱粘膜增殖性病变，由膀胱粘膜化生所致。后期腺性膀胱炎与粘膜白斑被认为是癌前病变，行膀胱粘膜电切术后，行膀胱热灌注化疗清除残存病灶，预防术后复发和癌变。腺性膀胱炎和膀胱粘膜白斑均有进展为恶性肿瘤的可能，故腺性膀胱炎和膀胱粘膜白斑过去被认为是癌前病变，现在认为病理提示具有恶性潜能的二者癌变率更高，行膀胱粘膜电切术、电灼术后，可行膀胱热灌注化疗，既可清除残存病灶预防复发，又可防止发生癌变，但相关文献较少，需要进一步的临床研究[7]。

3.膀胱热灌注化疗技术变迁

膀胱热疗最早应用于1974年，Hall[8]首先报导用高温治疗膀胱癌，并取得一定疗效。经历了一系列发展演变，形成了下述几种方法：（1）直接热灌注法：在完成TUR-BT后，将化疗药物溶入加热的灌注液中，再将其灌注入膀胱腔中。该方法操作简便，但由于人体有很强的体温调节能力，灌注入膀胱腔内的液体热量散失快，温度维持时间短，因此这类方法仅能称之为简单的热灌洗，而不是真正意义上的膀胱热灌注化疗。（2）微波加热灌注法：意大利学者Colombo等[9]采用自行研制的SB-TS101热灌注化疗系统进行膀胱热灌注化疗。具体方法为：将丝裂霉素C(Mitomycin C, MMC)以一定比例溶于蒸馏水中，通过三腔导尿管（内有发射极，5个热电偶和一个固定气球）灌入膀胱中，导管上的三个热电偶伸入到膀胱中，灌注液注入膀胱后通过微波发射极加热，微波的频率设置为915MHZ，控制膀胱内的温度维持在（42.0±2）℃。并分别在输入端和引流端导管置热探头测温传感器监控入体温和出体温。该方法灌注温度会有一定的波动，控温精度不高，从而影响了膀胱热灌注化疗效果。而且高功率微波存在辐射作用，对医护人员存在安全隐患。（3）高精度持续循环热灌注治疗法：由崔书中等自主研发的BR-TRG-I型体腔热灌注治疗仪[10]是目前实施膀胱热灌注化疗的理想技术平台。该热灌注设备一般采用内外两条循环管路，内循环管路为含有化疗药物的灌注液在膀胱腔与灌注袋之间循环流动，外循环管路液体为密闭的循环系统，应用加热器补充内循环管路的热量损失，二者通过热交换器进行热能传递，采用数字化加热技术，电脑自动控制，可保持膀胱腔内温度恒定于设定的治疗温度，控温精度达±0.16℃，测温精度可达±0.1℃，灌注流量控制精度达±5%[11]。具体方法为在完成TUR-BT后，留置三腔尿管，将有测温功能的多孔进出水管道连接三腔尿管的出入水端。按说明及在无菌要求下将管路安装于体腔热灌注治疗仪上，构成循环通路。该设备不仅可以高精度控温，而且可将热灌注液持续循环灌注入膀胱腔内，清除膀胱腔内的FCC、坏死组织，提高了治疗效果。

膀胱热灌注化疗所使用的加热介质一般选用注射用生理盐水，利用介质较好的流动性，充满整个膀胱腔，均匀加热，不留死腔[12]。考虑到膀胱腔总容量为500ml左右，故保持持续循坏灌注液容量为500ml[13]。化疗药物一般选择丝裂霉素C(Mitomycin C, MMC)、阿霉素(Adriamycin,ADM)、盐酸吡柔比星(Therarubicin，THP)等[14]。治疗温度设定为：43～45℃[15]。灌注流速为150～200 ml/min，每次持续循环灌注60 min，视患者病情治疗4～8次。

4.膀胱热灌注化疗疗效评价

4.1 国内研究

张卫星等[16]对40例膀胱移行细胞癌术后患者,在膀胱腔内局部恒温热盐水持续灌注,每次10000 ml,每日一次,10次为一疗程。同时吡柔比星20 mg/40ml膀胱腔内灌注,每周一次,连续8次,总用量为160mg。随访时间9～52个月,除1例术后10个月、1例术后30个月复发外,余38例均未见肿瘤复发及转移，复发率为5%。可见膀胱腔内热化疗联合应用预防移行细胞癌术后复发效果满意，安全性好。唐中山等[17]对34例腺性膀胱炎患者经尿道电切后行丝裂霉素(MMC)膀胱热灌注化疗，结果显示：34例患者中,临床症状完全消失24例,好转7例,复发3例。18例出现不同程度的尿频、尿急、尿痛及膀胱区疼痛,肉眼血尿14例。全身反应少见，在6～24个月复发再次电切气化切除,随访期间内未发现恶变者。可见经尿道电切联合MMC膀胱热灌注化疗腺性膀胱炎是一种可行而且有效的方法。廖倩等[18]将80例术后的浅表性膀胱癌患者随机分为对照组和治疗组,对照组术后行吡柔比星40mg溶入40ml生理盐水，膀胱灌注化疗，共8个周期，治疗组在对照组基础上采用38℃温热灌注化疗，所有患者随访2年。结果显示对照组复发率明显降低（P<0.05），差异有统计学意义。刘美德等[19]将40例经电切术治疗的膀胱肿瘤患者按照随机数字表法分为观察组(n=20)和对照组(n=20)，对照组术后给予丝裂霉素灌注化疗，观察组采用丝裂霉素热灌注化疗，比较两组的治疗效果。结果：两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗后CD3+、CD4+高于对照组，3年生存率高于对照组，3年内复发率低于对照组，平均生存时间长于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。结论：热灌注治疗电切术后膀胱肿瘤的疗效较好，可有效提高生存率，降低复发率。高飞等[20]将64例浅表性膀胱癌患者随机分为对照组和观察组，各32例。两组患者在行经尿道电切术1周后均行膀胱灌注化疗，其中对照组采用常温丝裂霉素灌注，观察组采用丝裂霉素热灌注治疗，灌注温度设置为45℃。观察组患者复发率较对照组显著降低（P<0.05），且观察组患者存活率较对照组显著延长（P<0.05）；两组患者不良反应发生率间未见明显统计学差异（P<0.05）。由此可见丝裂霉素膀胱内热灌注联合经尿道电切术，能显著降低疾病复发率并提高患者生存率，值得临床推广。

4.2 国外研究

2003年，欧洲学者Colombo[21]运用自制的SB-TS101系统，将微波源通过尿管导入膀胱，再用MMC加生理盐水50ml进行膀胱灌注，后通过微波来加热药液，控温42.5～45.2℃，维持40分钟。同期设置对照组：药物剂量与实验组相同，进行常规的膀胱灌注，但未进行药液的加热。每周1次共8周，后每月1次共4月。跟踪随访2年，结果显示：MMC热灌注化疗组无复发率为66%，单独膀胱灌注化疗组无复发率为22%。由此可见膀胱热灌注化疗显著降低了术后复发率。Halachmi S等[22]回顾性分析了2000年至2007年间56例行经尿道膀胱肿瘤电切联合膀胱热灌注化疗的非肌层浸润性膀胱癌患者。所有患者电切术后每周行一次膀胱热灌注化疗，连续6周，具体方法为将40mg丝裂霉素C（MMC）的混合物灌注入膀胱腔内，并维持膀胱壁42±2℃60分钟。结果共有51例患者可供分析：无瘤患者的中位随访时间为18个月（平均为20，范围2-49个月）。17例（33.3%）有肿瘤复发，其中4例进展为肌肉侵袭性疾病。平均复发时间为9个月（平均11，范围2-31个月）。该组的Kaplan-Meier法复发率是：2年42.9%，4年51.0%。

Geijsen ED等[23]在2009年至2011年之间对20非肌层浸润性膀胱癌患者实施了丝裂霉素C(40毫克)结合区域热疗。通过70 MHz微波来加热药液，控温40.6～41.6℃，维持40分钟。其中18例的治疗记录可以分析，随访46个月。18例中的15例患者(83%)完成了6个周期的治疗；4名患者(22%)因为身体不适停止治疗；24个月无瘤存活率是78%。Arends TJ等[24]对2002和2013之间的160例非肌层浸润性膀胱癌患者行膀胱热灌注化疗，中位随访75.6个月。20例患者接受表柔比星膀胱热灌注化疗，129例患者接受卡介苗灌注后再行MMC膀胱热灌注化疗，结果显示：1年和2年无复发生存率分别为60%和47%，2年无复发生存率在表柔比星和丝裂霉素组分别为55%和46%（P= 0.30）。

5.膀胱热灌注化疗的不良反应

膀胱是人体的储尿器官，膀胱热灌注化疗后一般不会引起其他器官的并发症；又因操作的简便，具有重复性等特点。在热化疗时温度设置过低无法杀伤肿瘤细胞，温度过高会烧伤膀胱粘膜，必然会导致瘢痕形成、膀胱挛缩、输尿管口狭窄、肾积水、尿毒症等。研究表明在45 ℃以下[25]，MMC膀胱腔内热灌注化疗45min是安全的，膀胱粘膜2周后可恢复至治疗前水平。在相同的治疗条件下，随着治疗温度的升高，膀胱粘膜的热损伤加大，治疗风险增高。唐鸿生等[25]对广州医科大学附属肿瘤医院2009年3月～2010年9月收治的10例膀胱癌患者进行膀胱热灌注化疗，每例治疗1～4次，共治疗25例次。治疗温度为：45．0±0．2℃，化疗药物选择丝裂霉素C(MMC)60 mg，灌注液总量600 ml；在灌注过程中实时监测患者生命体征。结果：10例患者膀胱热灌注化疗均顺利，灌注过程中能够实现持续循环恒温灌注，患者生命体征平稳，无与膀胱热灌注化疗相关的不良反应发生。所有患者灌注后复查血常规、电解质及肝肾功能无明显变化，无胃肠道反应及骨髓抑制情况发生。Sousa A等[26]对15例非肌层浸润性膀胱癌患者行TUR-Bt后再辅以119次膀胱热灌注化疗，具体方法为将丝裂霉素C(MMC)80mg溶于50ml蒸馏水中，治疗温度设置为：43±1 ℃，共8个周期，并随访2年的疾病复发率。结果1级的不良事件包括膀胱刺激症状（33%）、膀胱痉挛（27%）、疼痛（27%），血尿（20%）和泌尿道感染（14%）；2级不良事件包括膀胱钙化（7%）和膀胱容量减少（7%）；无3级以上的毒性反应。

6. 结语

膀胱热灌注化疗作为预防TUR-BT术后膀胱癌复发的有效措施已经成功地应用于临床，与常规膀胱灌注化疗相比，膀胱热灌注化疗更加科学，可以减少术后的总体复发率，显著提高患者的生存率。膀胱热灌注化疗疗效的关键因素在于精确控制治疗温度，各医院体腔热灌注治疗仪参差不齐，治疗费用相对常规膀胱灌注化疗昂贵，限制了膀胱热灌注化疗的开展，但其疗效肯定，并且安全、简便，值得临床广泛推广，从而使更多的膀胱癌患者受益。

参考文献：略

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